Au XIIIe siècle la famille de Sahune, qui prendra plus tard le nom d'Asseyne, fit la construction d'un donjon "dit donjon de Saint-Louis" pour la surveillance de la vallée entre Rhône et Velay.
Au XVe siècle Baltazar de Sahune, Seigneur de Maisonseule, épouse Françoise Barjac de Pierregourde. Leur fille Phélise d'Asseyne, dame de Maisonseule, apporte le domaine en alliance à la famille de la Gruterie et fait de Christophe de la Gruterie, Seigneur de Chassagnes et bailli du comté de Joyeuse, Seigneur de Maisonseule.
Au XVII siècle, Gaspard de Maisonseule, Seigneur de Saint-Basile, fut reçu Chevalier de Malte. Jean, son frère, épouse Judith de Chambaud, baronne de Privas et succède à son père Alexandre. La mère de Judith, Paule de Chambaud, fut à l'origine de la guerre des amoureux.
Le dernier des Gruterie, Antoine Marie Comte de Maisonseule, Baron de la Mastre, Seigneur de Retourtour et de Desaignes, Chevalier de Malte, passa sa vie en procès et perdit le château. Claudine de Maisonseule, dite la bienfaitrice, hérite du château et meurt célibataire en 1739.
A la mort de Claudine de Maisonseule, le château échoue à Louise de Chevrier, fille de Jeanne et de Gaspard de Grollier. Son fils, Pierre-Louis-Gilbert de Grollier sera le dernier Seigneur de Maisonseule. Il périt guillotiné à Lyon en 1793.
Maisonseule fut alors vendu comme bien national, puis cédé à un ancien officier des guerres d'Italie, un dénommé Dorel qui le revendit à l'abbé Fustier en 1816. Transformé en établissement d'enseignement, il donne naissance à la congrégation des Basiliens.
Il traverse une période d'abandon puis il est racheté par la famille Gaillard en 1859 et après avoir changé encore deux fois de mains, il est vendu en 1990 par Madame Chapon à Yves Lecoquière Duboys de la Vigerie, dit "Yves Lecoq" sous son nom d'artiste.
Depuis 1983, les façades du château sont classées à l’inventaire supplémentaire des monuments historiques.